Príznaky

Pacienti majú veľmi rozmanité príznaky ochorenia. V novorodeneckom a skorom detskom veku prevládajú kardiálne príznaky, oneskorený psychomotorický vývin, porucha imunity (infekcie, alergie) a kŕče. Charakteristické črty tváre pomáhajú k rozpoznaniu pacientov s DGS (malá čeľusť, krátke filtrum, rybie ústa, vpadnutý koreň nosa, hypertelorizmus, nízko posadené uši, okrúhle a široké ušné lalôčiky).

Ochorenie sa však môže prejaviť až v puberte, prípadne v dospelosti. V tom období prevládajú problémy so správaním, úzkostné stavy, poruchy pozornosti a autistické črty.

Podľa závažnosti a frekvencie výskytu delíme pacientov do skupín častých, závažných klinických príznakov a častých, stredne závažných klinických príznakov. Prítomné však bývajú aj zriedkavé, život ohrozujúce príznaky.

Tab.1: Závažné klinické príznaky u pacientov s 22q11.2 mikrodelečným syndrómom (DGS)

Príznak	Percento výskytu u pacientov
1. Kardiovaskulárne anomálie	49-83%
Fallotova tetralógia	17-22%
Interupcia aortálneho oblúka	14-15%
Defekt komorovej priehradky	13-14%
Spoločný tepnový kmeň	7-9%
2. Imunodeficiencia	77%
T-bunková lymfopénia	67%
Oneskorená produkcia IgG	10%
Aplázia týmu	< 0,5%
3. Anomálie podnebia	69-100%
Rázštep podnebia	9-11 %
Podslizničný rázštep	5-16%
Velofaryngeálna nedostatočnosť	27-92%
Rázštep podnebného čapíka	5%
4. Oneskorený psychomotorický vývin	45-75%
Oneskorenie v dojčenskom veku	75%
Oneskorenie v predškolskom veku	45%
Oneskorený vývin reči	79-84%
Poruchy správania	9-50%
Porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)	25%
Schizofrénia	6-30%

Tab.2: Stredne závažné klinické príznaky u pacientov s 22q11.2 mikrodelečným syndrómom (DGS)

Príznak	Percento výskytu
1. Hypokalciémia	49%
2. Anomálie obličiek	36%
Štrukturálne anomálie	31%
Agenéza obličky	10%
Dysplázia/hypoplázia obličky	16%
Hydronefróza	5%
3. Poruchy kŕmenia a prehĺtania	35%
4. Dysmotilita pažeráka	36%
5. Hypoplázia zubnej skloviny a zubný kaz	32%
6. Očné anomálie	4-49%
Zadný embryotoxón	49%
Tortuózne cievy sietnice	34
Strabizmus	18%
7. Prevodová porucha sluchu	31%

Vrodená chyba srdca

Konotrunkálnu vrodenú chybu srdca má 80 % pacientov s DGS. Najčastejšie sú interupcia aortálneho oblúka typu B, spoločný tepnový kmeň a Fallotova tetralógia. Chyby patria medzi závažné a prejavujú sa v novorodeneckom až dojčenskom veku. U pacientov s týmito vrodenými chybami srdca vzniká podozrenie na prítomnosť DGS, ale súčasne sa myslí aj na iné anomálie. Zvýšený výskyt DGS majú najmä pacienti s anomáliami pľúcnych tepien, aortálneho oblúka alebo jeho hlavných vetiev. Ich prítomnosť spolu s ostatnými charakteristickými znakmi vedie k podozreniu na genetické postihnutie pacienta.

Popis srdcových chýb spájaných s DGS

Interupcia aortálneho oblúka

Interupcia aortálneho oblúka je kritická srdcová chyba, pri ktorej je prerušená určitá časť aorty v jej priebehu v hornej časti hrudníka. Podľa miesta, v ktorom je prerušená, sa rozlišuje niekoľko typov (A, B, C). Typ B sa vyskytuje najčastejšie a môže byť spájaný s DiGeorgeovým syndrómom. Interupciu aorty je možné zistiť už v prenatálnom období pri morfologickom ultrazvukovom vyšetrení. Chyba sa prejavuje v novorodeneckom veku preťažením srdca a zhoršeným prekrvením dolnej polovice tela, ktoré postihuje aj vnútorné orgány dieťaťa. Pri podozrení na prítomnosť interupcie aorty sa dieťa transportuje do Detského kardiocentra. Diagnózu potvrdí echokardiografické vyšetrenie srdca. Operačný zákrok sa vykonáva po stabilizácii stavu dieťaťa v prvých dňoch života. Podstatou je obnovenie priebehu aorty. Pooperačný priebeh môže byť komplikovaný výskytom zúženia v mieste spojenia aorty, prípadne útlakom ľavej priedušky, ktorá sa nachádza vedľa aorty. Útlak sa môže prejaviť ťažkosťami s dýchaním a zníženým okysličením tela a v závažných prípadoch sa rieši operačne. Deti ostávajú v dlhodobom sledovaní kardiológa.

Spoločný tepnový kmeň

Spoločný tepnový kmeň je kritická vrodená chyba srdca, pri ktorej zo srdca odstupuje jediná spoločná, široká cieva (spoločný tepnový kmeň). Podstatou ochorenia je chybné rozdelenie tejto spoločnej cievy, ktorá sa pred narodením mala rozdeliť na aortu a pľúcnicu. Cieva má 1 zhrubnutú chlopňu, často s porušenou funkciou. V určitom mieste z nej odstupuje pľúcnica, ktorá privádza krv do pľúc. Ochorenie je možné zistiť v prenatálnom období pomocou morfologického ultrazvukového vyšetrenia plodu, čo umožní cielené a skoré plánovanie zákrokov. Bez liečby mávajú novorodenci ťažkosti s kŕmením, neprospievajú, a dýchajú zrýchlene. Postupne dôjde k preťaženiu srdca a pľúc. Aby sa predišlo týmto komplikáciám, srdcová chyba sa operuje vo včasnom novorodeneckom veku. Operácia srdca spočíva v odpojení pľúcnice od kmeňa. V niektorých prípadoch je možné priame našitie kmeňa pľúcnice (ak je prítomný) nad pravú komoru, v ostatných prípadoch sa používa cievna protéza (konduit). Konduit sa časom opotrebuje, čo vedie k preťaženiu pravej komory srdca. Z toho dôvodu pacienti po určitom čase podstupujú ďalší zákrok, a to výmenu konduitu. Potrebné je dlhodobé sledovanie u kardiológa.

Fallotova tetralógia

Fallotova tetralógia je jednou z najčastejších srdcových chýb s nedostatočným okysličením tela a môže byť spájaná s DiGeorgeovým syndrómom. Typické sú 4 príznaky – defekt v medzikomorovej priehradke, zúženie výtokovej časti pravej komory, srdcovnica, ktorá „nasadá“ nad komorový defekt a zmnožené tkanivo (hypertrofia) pravej komory srdca. Chybu je možné zistiť už v prenatálnom období pomocou morfologického ultrazvukového vyšetrenia. Ak je prietok do pľúc len mierne znížený, dieťa nevyžaduje operáciu v novorodeneckom veku, ale plánuje sa vo veku 3 až 6 mesiacov (maximálne do 1 roka). V prípade, že dieťa má pri nepokoji stavy s prehĺbením omodrania (anoxický záchvat) alebo okysličenie je nedostatočné, operácia sa vykoná skôr.
Po stanovení diagnózy sa plánuje operačný zákrok. Počas operácie sa v niektorých prípadoch ponechá defekt medzi predsieňami, aby sa predišlo nadmernému preťaženiu pravej strany srdca. Táto komunikácia sa v ďalšom priebehu života môže spontánne uzatvoriť. Pooperačné zotavenie trvá zvyčajne niekoľko dní. Dlhodobá prognóza ochorenia závisí od zaťaženia pravej komory srdca. Môžu sa vyskytnúť poruchy frekvencie srdca, ktoré je nutné liečiť. Celkovo je prognóza ochorenia priaznivá. V období dospievania alebo v mladej dospelosti pacienti zvyčajne vyžadujú zákrok, pri ktorom sa vsadí medzi pravú komoru a pľúcnicu chlopňa (chirurgicky alebo katetrizačne). Pacienti ostávajú v dlhodobom sledovaní u kardiológa.

Kardiochirurgický zákrok

Detskí pacienti s konotrunkálnou vrodenou chybou srdca a genetickým syndrómom môžu mať zvýšené riziko vzniku komplikácií. Pooperačný priebeh býva zdĺhavejší, operácie sú komplexné a v niektorých prípadoch je potrebných viac kardiochirurgických zákrokov.

Spoločný tepnový kmeň a interupcia aortálneho oblúka patria medzi kritické srdcové chyby. Kardiochirurgický zákrok sa vykonáva v útlom veku. Zdravotný stav týchto detí je vážny, nakoľko dochádza k preťaženiu srdca a pľúc a k celkovému zhoršeniu prekrvenia tkanív.

Operačné riešenie Fallotovej tetralógie sa vykonáva buď v novorodeneckom veku alebo v dojčenskom veku. Pacienti podstupujú výkony v mimotelovom obehu, niekedy opakovane a každý z týchto zákrokov ovplyvňuje aj vyvíjajúci sa imunitný systém. Počas operácie a po operácii je potrebná umelá ventilácia pľúc. Dochádza k mnohým zmenám v hemodynamike, krvácaniu, malabsorbcii a ďalším komplikáciám. Mimotelový obeh ovplyvňuje funkcie imunitných buniek a podieľa sa na vzniku systémovej zápalovej odpovede. Na druhej strane, po operácii dochádza k paralýze imunitných procesov a môže sa vyskytnúť hypogamaglobulinémia.

U detí s DGS je popísaná makrotrombocytopénia, čo prispieva k vzniku pooperačného krvácania. Jednou z častých pooperačných komplikácií je chylotorax. Vzniká v skorom aj neskorom pooperačnom období v súvislosti s nepriaznivým hemodynamickým stavom, najmä pri zvýšení centrálneho žilového tlaku. Jeho následkom je strata lymfy spolu s imunitnými bunkami, protilátkami a bielkovinami, čo vedie k zvýšenému riziku vzniku infekcií. Ďalším faktorom, ktorý zohráva úlohu v imunitnej odpovedi, je porucha týmusu. Orgán býva menší a máva zmenenú štruktúru. Týmus zabezpečuje správnu funkciu T-lymfocytov a kontroluje potenciálne autoimunitné mechanizmy v tele. V niektorých prípadoch je nutné jeho peroperačné odstránenie procesom tymektómie.

Imunita a týmus

Okrem závažných porúch srdca majú pacienti množstvo pridružených ochorení, medzi ktoré patrí aj porucha vývinu týmusu. Ide o primárnu imunodeficienciu, pričom stupeň T-lymfocytovej poruchy môže byť minimálny, mierny až ťažký. Mierne formy (99 %) označujeme ako parciálny DGS. Úplné nevyvinutie týmusu je typické pre kompletnú formu DGS. Pacienti sú ohrození zvýšeným a opakovaným výskytom infekcií dýchacích ciest, prípadne oportúnnymi infekciami. Prítomné sú recidivujúce afty, otitídy, vírusové zápaly čreva a zápaly dolných dýchacích ciest. Autoimunitné procesy sa vyskytujú v približne 8 % prípadov. Vyšetreniami sa zistí významný pokles T lymfocytov. Okrem postihnutia bunkovej imunity sa u mnohých pacientov zistí aj pokles humorálnej imunity v podobe hypogamaglobulinémie. Vo vybraných prípadoch je indikovaná liečba intravenóznymi gamaglobulínmi.

Prištítne telieska a štítna žľaza

Postihnutie prištítnych teliesok vedie k zníženej produkcii parathormónu, čo má za následok hypokalciémiu. Vedľajším nálezom býva zvýšená hladina fosforu. Najviac ohrození sú novorodenci, u ktorých môže dôjsť ku kŕčovej aktivite. Ďalšie prejavy zahŕňajú dysfágiu, stridor a zvýšenú únavnosť. K prejavom hypokalciémie dochádza najmä v prípadoch zvýšenej spotreby vápnika pri stresových situáciách (počas akútneho ochorenia, perioperačne, v pubertálnom veku, počas tehotenstva).

V liečbe sa využívajú preparáty vápnika s vitamínom D alebo bez neho. Nadmerné podávanie vápnika však môže z dlhodobého hľadiska viesť k nefrokalcinóze. V dospelosti sú príznaky z nedostatku vápnika zriedkavé vzhľadom na to, že zbytkové tkanivo prištítnych teliesok s vekom hypertrofuje.

Pätina detí a dospelých má zníženú funkciu štítnej žľazy. U pacientov sa môže vyskytnúť znížený rast. V liečbe nedostatku rastového hormónu sa používa rekombinantný ľudský rastový hormón. Na zhodnotenie rastu pacientov s DGS sú dostupné špecifické rastové tabuľky a grafy.

Postihnutie podnebia a vývin reči

Porušený vývin podnebia má 65 % pacientov s DGS. Najčastejšie chyby sú submukózny rázštep podnebia, rázštep uvuly, anomálie hrtana a priedušnice. Vyskytovať sa môže velofaryngeálna insuficiencia s prítomnosťou rinolálie, častejšie u dievčat. U malých detí je popísaný nazofaryngeálny reflux. Pacienti využívajú kompenzačnú artikuláciu, ktorou nedostatočnosť podnebia kompenzujú. Ide však o patologickú reč, ktorá sa ani po operácii nemusí upraviť, ak je u dieťaťa fixovaná. Schopnosť dorozumieť sa je napriek tomu zachovaná u takmer všetkých pacientov. Staršie deti a dospelí majú zvýšenú náchylnosť na chronické infekcie horných dýchacích ciest vrátane sinusitíd. Opakované infekcie môžu viesť k podozreniu na prítomnosť velofaryngeálnej nedostatočnosti po opakovanej kontaminácii nosovej dutiny tekutinami a jedlom. Jedna štvrtina až jedna tretina pacientov má rekurentné otitídy s potrebou umiestnenia ventilačnej trubičky.

Operácie rázštepových chýb a cielená logopedická a foniatrická starostlivosť podporujú správny vývin reči. V prípade, že pred operáciou nie je možné cielené logopedické vedenie, je možné využiť princíp myofunkčnej terapie. Základom je nácvik správneho dýchania, sania, žuvania, prehĺtania, artikulácie a mimiky tváre podľa možnosti pred štvrtým rokom života. Cvičením dochádza k posilneniu svalstva tváre a dutiny ústnej, čo urýchľuje proces nácviku reči. Cieľom operácií a cvičení je normálna reč, efektívne komunikačné zručnosti a zlepšená kvalita života.

Psychomotorický vývoj

Prevažná väčšina pacientov s DGS má určitý stupeň spomalenia psychomotorického vývinu. Deti s týmto genetickým postihnutím môžu mať oneskorený vývin reči. Viac ako 70 % detí vo veku nad 2 roky nerozpráva alebo používa len pár slov alebo znakov. Inteligencia je u väčšiny pacientov porovnateľná so zdravými deťmi. Ťažkosti s učením dominujú v predškolskom a nižšom školskom veku, najmä v oblasti matematických a jazykových zručností. Ťažké formy psychomotorickej retardácie nie sú časté, môžu však vznikať následkom prekonania akútnych stavov (po resuscitácii, šokovom stave, novorodeneckých kŕčoch alebo pri polymikrogýrii). Poruchy jemnej motoriky sa prejavujú ťažkosťami v bežných činnostiach ako obúvanie topánok, zaväzovanie šnúrok, zapínanie gombíkov a podobne. Poruchy hrubej motoriky sa prejavujú v sťaženej koordinácii rúk a nôh, vyskytujú sa poruchy v časovej a priestorovej orientácii.

Míľniky psychomotoriky sú mierne posunuté - deti sedia zvyčajne vo veku 8 mesiacov, chodia samostatne ako 16-mesačné, prvé slová hovoria vo veku 19 mesiacov a jednoduché frázy používajú vo veku 35 mesiacov. Tieto údaje sú však individuálne a orientačné. U pacientov s vrodenou chybou srdca môže dôjsť k ďalšiemu oneskoreniu o 1-3 mesiace.

V dospelosti je popisovaný skorší nástup Parkinsonovej choroby, preto je potrebné cielene pátrať po parkinsonovských symptómoch (bolesti ramien, chrbtice, pokojový tras, spomalenie pohybov, stuhnutosť, zmena písma na malé a neupravené).

Diagnostika a liečba je podobná ako u pacientov bez genetického postihnutia. Vhodné sú režimové opatrenia a cielená spolupráca pacienta a jeho rodiny s psychológmi, špeciálnymi pedagógmi a inými odborníkmi.

Psychické funkcie

Pacienti s DGS majú výrazne vyššie riziko vzniku psychiatrických ochorení. U detí a mladých dospelých sa môžu vyskytnúť úzkostné poruchy, poruchy pozornosti a poruchy autistického spektra. V detskom veku prevažujú poruchy pozornosti v zmysle ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Úzkosť a poruchy nálad sa vyskytujú častejšie u ženského pohlavia. Psychotickými príznakmi (apatia, bludy, halucinácie, paranoja, nesúvislá reč) trpí takmer polovica dospelých nad 25 rokov. Približne 25 % pacientov s DGS má diagnózu schizofrénie. Nástup prvých príznakov a klinický priebeh schizofrénie je podobný ako v bežnej populácii. Liečbu a spoluprácu pacientov však môže ovplyvňovať znížená inteligencia a znížené úsudkové schopnosti.

Skoré rozpoznanie psychotických a úzkostných príznakov je dôležité z hľadiska efektívneho vedenia pacienta a jeho rodiny a z hľadiska nastavenia liečby.

Tráviaci systém

Približne 30 % pacientov má porušenú funkciu tráviacej sústavy. V detskom veku môžu ťažkosti s kŕmením a prehĺtaním viesť ku kŕmeniu pomocou nazogastrickej sondy. Popísaný je zvýšený výskyt nazofaryngeálneho a gastroezofageálneho refluxu, achalázie, vracania, dyspepsie a zápchy. Následkom týchto porúch vznikajú ďalšie komplikácie ako ezofagitída, malabsorbcia, odmietanie stravy a neprospievanie. Poruchy pohyblivosti hladkého svalstva sú popísané u pacientov aj pri minerálovej a endokrinnej dysbalancii (hypokalciémia, poruchy štítnej žľazy) a poruchách centrálnej nervovej sústavy (hypotonus). Nízka hmotnosť, spomalený rast, sideropenická anémia a neprospievanie môže byť prítomné u 30 až 54 % pacientov. Liečba a režimové opatrenia sú vo väčšine prípadov zhodné s bežnou populáciou.

Vylučovacia a pohlavná sústava

Môžu sa vyskytnúť anomálie obličiek a odvodných močových ciest. Vo väčšine prípadov ide o nezávažné anatomické anomálie, najmä o dilatáciu odvodných močových ciest. Zriedkavo býva prítomné ťažké poškodenie obličiek s potrebou dialýzy. Dlhodobé užívanie preparátov vápnika a vitamínu D môže viesť k nefrokalcinóze. Diagnostika je väčšinou ultrasonografická so znázornením obličiek a odvodných močových ciest. Liečba sa neodlišuje od štandardného prístupu k pacientom bez genetického postihnutia.

So zlepšujúcou sa zdravotnou starostlivosťou sa čoraz viac pacientov s DGS dožíva dospelého veku. Pri plánovaní rodičovstva je odporúčané cielené vedenie celej rodiny, genetické konzultácie a pátranie po psychiatrických ochoreniach, ktoré môžu rodičovstvo ovplyvňovať (úzkostné poruchy, schizofrénia). Pred otehotnením je vhodná úprava potenciálne škodlivých liekov, ktoré môžu zvyšovať riziko vzniku vrodených chýb. V prípade kardiologických pacientiek sa hodnotia parametre hemodynamiky, funkcia srdca, arytmie a iné rizikové faktory.

Sluch

Väčšina pacientov má nízko posadené, posteriórne deviované uši. Zriedkavo dôjde k nevyvinutiu ušnice. Môžu sa vyskytnúť poruchy sluchu, ktoré bývajú asociované s anomáliami podnebia, zhoršenou funkciou Eustachovej trubice a vo väčšine prípadov sa spájajú so zápalmi stredného ucha. Vyšetrenie otoakustických emisií sa vykonáva na Slovensku štandardne v pôrodnici u všetkých novorodencov. V indikovaných prípadoch sa dopĺňajú ďalšie vyšetrenia. Vhodné je však opätovné prehodnotenie sluchu vo veku 4-5 rokov.

Postihnutie zraku

Deti s DGS môžu mať zvýšené riziko vzniku ďalekozrakosti a astigmatizmu. U 75 % pacientov sa zistia anomálie sietnice, zhruba pätina pacientov má strabizmus. Po genetickom potvrdení mikrodelécie je preto vhodné vykonať očné vyšetrenie so zameraním sa na vyššie uvedené ochorenia oka. Liečebné postupy sú zhodné s postupmi pre bežnú populáciu.

Pohybová sústava

Takmer 100% pacientov s DGS má určitú formu ortopedickej anomálie. Najčastejšie sa vyskytuje fúzia krčných stavcov (C2 a C3), morfologické zmeny stavcov C1 a C3, skolióza chrbtice a pes equinovarus. Pri anomáliách krčných stavcov je potrebné zvážiť neurologické vyšetrenie.

Vzhľadom na vysoký výskyt ortopedických ťažkostí je odporúčaná konzultácia s ortopédom za účelom posúdenia celkového stavu. Participácia na kontaktných športoch sa posudzuje individuálne.

Poruchy zubov

Prerezávanie mliečnych zubov môže byť oneskorené. Popisuje sa hypoplázia zubnej skloviny, ojedinele aj znížený počet zubov. Deti mávajú zvýšenú kazivosť zubov, preto je vhodné dôsledné dodržiavanie hygieny ústnej dutiny a preventívnych vyšetrení u zubára.

Onkologické komplikácie

Pacienti s DGS môžu mať zvýšené riziko vzniku zhubných ochorení. Infekcie spôsobené karcinogénnymi vírusmi, ako napríklad Epstein-Barrovej vírus alebo ľudský papiloma vírus môžu podporiť onkologický proces. Najčastejšími nádorovými ochoreniami sú lymfómy (non-Hodgkinov a Hodgkinov lymfóm) a akútna leukémia.